Mientras en Valparaíso se comenzó a desarrollar un fuerte crecimiento comercial durante las décadas de 1830 y 1840, en ese mismo periodo empresarios chilenos, peruanos y algunos bolivianos comenzaron a explotar el salitre en las pampas de Tarapacá y Antofagasta.

Las primeras exportaciones de salitre se hicieron desde el puerto de Valparaíso, ya que los barcos mercantes debían cruzar hacia el Océano Atlántico con destino a Europa por el Estrecho de Magallanes y las casas comerciales que vendían el producto en el extranjero se encontraban instaladas en el puerto chileno. Por lo mismo, desde muy temprano el salitre fue conocido como "salitre de Chile" en el resto del mundo, a pesar de que para entonces, los terrenos explotados pertenecían a Perú y Bolivia. Dicha situación se mantuvo constante y se produjo un primer gran periodo de crecimiento de la industria del nitrato entre 1854 y 1873, previo a la crisis económica mundial que tuvo con un profundo proceso de declive exportador entre 1873 y 1879 (Pinto Vallejos, Julio. "Valparaíso: metrópoli financiera del boom del salitre; Valparaíso y el proceso de industrialización en Chile a fines del siglo XIX". En Valparaíso 1536-1986: Primera Jornada de Historia Urbana. Instituto de Historia Universidad Católica de Valparaíso. Valparaíso: Ediciones Altazor, 1987).

La Guerra del Pacífico y la posterior anexión de los territorios de Tarapacá y Antofagasta abrieron un segundo período de crecimiento económico y entregaron a Chile una posición estratégica sobre la explotación del salitre, la que se vio favorecida por las consolidadas relaciones diplomáticas y comerciales con los agentes británicos con sede en Valparaíso y con el consulado de ese país. Además, la situación de ventaja de estos comerciantes y productores británicos -que rápidamente hicieron sentir también su influencia al interior del empresariado salitrero- facilitó la circulación de bienes y personas entre el puerto de Valparaíso y los puertos salitreros de Taltal, Antofagasta e Iquique. En ese sentido, el salitre reemplazó al trigo, la plata y el cobre como producto impulsor de la economía porteña.

El intercambio comercial entre las economías salitreras del Norte Grande chileno y el puerto de Valparaíso, que funcionó como puerta de entrada para los productos traídos desde el extranjero y consumidos en esas regiones, se fortaleció entre 1880 y 1913, lo que generó un gran auge para la sociedad que se formó en torno a la explotación del salitre y propició tanto la modernización de la infraestructura urbana de los puertos y ciudades del norte, la generación de una extensa red de rutas marítimas y de ferrocarriles y la modernización urbana del propio Valparaíso tras el terremoto de 1906. Fueron importantes también durante el ciclo salitrero tanto los capitales financieros de los bancos de Valparaíso y que financiaron las faenas salitreras, como las casas comerciales que abrieron rápidamente sus sucursales en el norte del país.

Esta relación favorable se vio afectada posteriormente por el declive permanente del mercado del norte y la crisis económica que vivió la industria del nitrato entre 1914 y 1929, debido a los efectos de la Primera Guerra Mundial y luego por el desgaste del modelo de libre mercado a nivel internacional que derivó en una gran crisis económica.

Otros factores que afectaron la importancia de Valparaíso como puerto principal fueron, por un lado, la apertura del Canal de Panamá en 1914, que desvió gran parte del comercio que circulaba desde el Estrecho de Magallanes hacia el norte y la apertura del puerto de San Antonio en 1922, que atrajo a parte importante de los capitales invertidos en Valparaíso. La gran crisis de 1929 puso punto final al ciclo de crecimiento de la industria salitrera y por ende del puerto de Valparaíso que, durante esas tres décadas del siglo XX, había dependido de las faenas productivas del norte.