Desde temprano, las autoridades coloniales expresaron su interés por acudir en auxilio de los huérfanos y de los niños abandonados en la vía pública. Ya en el siglo XVII se encargó hacer un censo de los huérfanos y se intentó favorecer su crianza autorizando, por ejemplo, una limosna con ese fin. También se promovió el ingreso de los expósitos al oficio de marineros.

Según las noticias que entrega Benjamín Vicuña Mackenna, Pedro Tisbe (o Tisber), un valenciano rico y piadoso, a su muerte transfirió a Juan Nicolás de Aguirre Barrenechea parte de su fortuna con fines de caridad. Aguirre tenía una fortuna menor, que luego comenzó a prosperar, logrando comprar el título de Marqués de Monte Pío. Aguirre cedió un terreno de su propiedad, ubicado en la que sería la calle de los Huérfanos, y comenzó la construcción de la casa que acogería a los niños expósitos. Una vez concluido el edificio a fines de 1758, Aguirre solicitó la autorización oficial de la Corona, pero esta solicitud llegó tan solo en 1780 a nuestro país. Entre tanto, la Real Audiencia aprobó su funcionamiento en 1759, para que de este modo pudiera comenzar la atención de unos cincuenta niños.

La institución debía mantenerse con el aporte de la Corona y donaciones particulares, pero sus ingresos fueron muy irregulares hasta mediados del siglo XIX, cuando comenzó a ser denominada Casa de Huérfanos y quedó a cargo de las monjas de la Providencia.