El desarrollo de la industria salitrera en la provincia de Antofagasta fue posterior al de Tarapacá, donde se producía y exportaba salitre desde la década de 1830. Además de existir trabajos extractivos de oro, plata y cobre. José Santos Ossa, explorador y empresario, fue el primero en explotar este recurso en el desierto de Atacama, específicamente en el Salar del Carmen, al adquirir una concesión del gobierno de Bolivia en 1866. A pesar de que luego abandonó esta industria, Ossa trajo inversiones chilenas al entonces territorio boliviano.

La principal empresa impulsora de la industria salitrera en Antofagasta fue la "Compañía de Salitre y Ferrocarril de Antofagasta", de capitales chilenos y bolivianos, que invirtió en la construcción del Ferrocarril de Antofagasta a Bolivia (FCAB) para unir a la ciudad con las faenas del mineral de plata de Huanchaca en Bolivia.

Según señalan historiadores como Luis Ortega y Oscar Bermúdez, en 1873 la Compañía firmó un acuerdo con el gobierno boliviano para liberar de impuesto, por quince años, a la exportación del salitre extraído en Antofagasta y, así, propiciar el poblamiento del territorio y su desarrollo económico. Sin embargo, el gobierno boliviano no cumplió con el acuerdo e impuso un gravamen a las exportaciones, siendo una de las causas del estallido de la guerra del Pacífico (Ortega, L., Los empresarios, la política y los orígenes de la Guerra del Pacífico, Santiago: FLACSO, 1984; Bermúdez, O., Orígenes históricos de Antofagasta, Antofagasta: Ilustre Municipalidad, 1966).

El primer puerto de la provincia donde se realizaron las exportaciones de salitre fue el de Cobija, que luego compartió esta actividad con los puertos de Tocopilla, Antofagasta y Taltal. Esas mismas localidades costeras, que paulatinamente se convirtieron en ciudades debido a la migración producida por la actividad minera, definieron los espacios donde se ubicaron los "cantones del sur" que, al igual que en Tarapacá, se encontraban ubicados en las pampas. Los cantones más destacados fueron el del Toco, donde se ubicaron oficinas salitreras como Prosperidad, Rica Aventura y Grutas; el cantón Central o Bolivia frente al puerto de Antofagasta con sus oficinas Chacabuco, Aníbal Pinto y Francisco Puelma, entre otras; el cantón Aguas Blancas, siendo sus oficinas más productivas Castilla y Eugenia; y el cantón Taltal, con sus oficinas Alemania, Flor de Chile y Santa Luisa (Ministerio de Hacienda (sección salitre), Antecedentes sobre la industria salitrera, Santiago: Imprenta y Litografía Universo, 1925).

Tras el término de la guerra y con la consolidación de los nuevos territorios anexados, entre 1880 y 1925, las principales inversiones en la industria del salitre de Antofagasta estuvieron en manos de compañías chilenas, inglesas, alemanas y españolas. Para trasladar la producción salitrera se construyeron diversos ramales que se conectaron con el Ferrocarril Salitrero de Tarapacá, el Ferrocarril Longitudinal y los ferrocarriles mineros de la provincia de Atacama.

Hacia mediados de la década de 1920 los capitales ingleses y alemanes -aunque en este último caso subsistió la firma Sloman- fueron reemplazados por capitales norteamericanos. Una de las firmas más significativas fue Guggenheim Bros. Estos nuevos capitales industriales adquirieron dos de las más importantes firmas británicas, y fundaron dos nuevas compañías que monopolizaron la producción del nitrato: The Lautaro Nitrate Co. y Anglo Chilean Consolidated Nitrate Corporation. A través de estas compañías se introdujeron varias mejoras a los sistemas de explotación de salitre añadiendo innovaciones tecnológicas que fueron fundamentales, junto a la intervención estatal en la economía, para salvar a la industria salitrera tras la crisis económica mundial de 1929.