Durante el gobierno de Federico Errázuriz, Guillermo Blest Gana se desempeñó como Ministro de Chile en Argentina. Allí conoció a Domingo Faustino Sarmiento, Carlos Guido y Spano, con quienes estableció intercambio intelectual.

El furor político lo llevó a participar en la confabulación contra Manuel Montt en Valparaíso el año 1859, intriga que fue descubierta por las autoridades. Los cabecillas fueron tomados presos y Guillermo Blest fue condenado a muerte por un Consejo de Guerra. Sin embargo, la pena le fue finalmente conmutada por diez años de destierro. Partió a España el mismo año.

A fines de 1863 regresó a Chile para ejercer el cargo de jefe de sección del Ministerio de Hacienda desde febrero hasta octubre de 1864, fecha en que viajó a Argentina como secretario de la Legación de Chile, conformada también por José Victorino Lastarria y Alejandro Carrasco. Desde entonces, continuó con su carrera política, que incluyó funciones diplomáticas en Argentina y Perú, labores ministeriales y el cargo de Intendente de Aconcagua.

La participación en la esfera política hizo de la vida de Guillermo Blest Gana una existencia errante. Tras tomar parte en el gobierno de José Manuel Balmaceda y con el triunfo de la revolución, se encontró en el bando de los caídos. Los años de 1891 a 1894 fueron amargos, pues su figura cayó en el olvido. A ello se sumó la pérdida de su mujer, una inglesa a quien conoció en su viaje a España: "Se olvidaron los servicios que había prestado a su país, se olvidó el brillo que había dado a las letras nacionales, se olvidaron hasta los méritos personales que adornaban al poeta; solo se recordaba al Intendente de Tacna para asociarlo al régimen de la dictadura caída y condenarlo a una proscripción inexorable" (Antonio Orrego Barros. Prólogo a Obras completas de Guillermo Blest Gana, p. XXIX).

Guillermo Blest Gana se reincorporó a la vida pública el año 1894 como Intendente de Linares, cargo que lo relegó a la vida de provincia, alejada de los centros intelectuales y de su familia.