En 1675, los jesuitas Pedro Marbán y Cipriano Barace iniciaron la evangelización de los pueblos indígenas que habitaban la llanura de los ríos Mamoré y Guapay, en el norte de Bolivia, teniendo como centro de operaciones la ciudad de Santa Cruz de la Sierra.

Pocos años después, en 1682, fundaron la misión de Nuestra Señora de Loreto en el territorio de los indios moxos, a la que siguió poco después la de Santísima Trinidad, a orillas del río Mamoré. En los años que siguieron el territorio misional se fue ampliando cada vez más, hasta llegar a 14 reducciones, todas habitadas por pueblos indígenas distintos.

La búsqueda de neófitos se hacía a través de un sistema de "correrías", mediante el cual los misioneros buscaban atraer a los indígenas a través de regalos o incluso por la fuerza.

La diversidad de los pueblos indígenas que habitaban la zona fue un problema de primera magnitud para los misioneros, que debieron aprender decenas de idiomas diferentes. Por otra parte, la seguridad de las misiones era precaria, puesto que estaban expuestas a los ataques de los bandeirantes brasileros que recorrían el interior del continente buscando oro, diamantes y esclavos. A pesar de todos estos problemas, las reducciones de Moxos crecieron y lograron una relativa prosperidad gracias a la introducción de ganado y herramientas agrícolas por parte de los misioneros.