Para Mario Orellana la prehistoria de Chile era un capítulo primordial de nuestro pasado. Desde un comienzo manifestó el escaso conocimiento que se tenía de las culturas precolombinas en nuestro país. A partir de esta premisa, su trabajo de investigación arqueológico replanteó las concepciones que existían acerca de las primeras culturas desarrolladas en el territorio chileno.

Mario Orellana concentró su actividad arqueológica en los periodos arcaicos pre-cerámicos del Norte de Chile y fue incluso uno de los pioneros de la arqueología de esa zona. Preferentemente, se inclinó a investigar los hallazgos arqueológicos situados alrededor de la zona de San Pedro de Atacama. Fruto de esta labor publicó varios artículos, entre ellos: "Descripción de artefactos líticos de Ghatchi: el problema del precerámico en el Norte de Chile" (1962), "El precerámico en el Desierto de Atacama" (1963), "Acerca de la cronología del complejo cultural San Pedro de Atacama" (1964), "Las pinturas rupestres del alero de Ayquina" (1964), y "Las industrias líticas del Departamento de El Loa" (1964).

Si bien Orellana sentía gran predilección por las culturas prehispánicas del Norte Grande, este autor también se dedicó a estudiar otros complejos culturales precolombinos situados en otros espacios de nuestro territorio. Por ejemplo, contribuyó con un interesante artículo acerca de los primeros asentamientos ubicados en la isla Robinson Crusoe (1975), publicó Historia y antropología de la isla de la Laja (1992), un recuento histórico y antropológico de la ocupación de esa zona y de la interacción surgida entre pehuenches, mapuches de los llanos, españoles y mestizos. Un estudio más amplio es Prehistoria y etnología de Chile (1994), una publicación que da a conocer la historia de los antiguos pobladores de Chile desde el periodo prehispánico hasta la actualidad, destacando en este trayecto los rasgos de continuidad presentes en estas etnias. Los aborígenes del sur de Chile en el siglo XVI ¿cómo se llamaban? (2001) trata una serie de interrogantes relacionadas con la identidad cultural de los mapuches.

El contacto hispano-aborigen, el encuentro entre los conquistadores españoles y las sociedades indígenas, es otro de los momentos históricos que Orellana estudió en sus publicaciones. En el texto Chile en el siglo XVI: aborígenes y españoles (2005, segunda edición), Orellana se refiere detenidamente al proceso de aculturación sufrido por las culturas prehispánicas durante el siglo XVI. Este tema había sido estudiado con anterioridad por el autor en La crónica de Gerónimo de Bibar y la Conquista de Chile (1988).

Por otro lado, Orellana publicó varios trabajos que se refieren a la construcción histórica de la disciplina arqueológica nacional, y a las distintas corrientes teóricas que han sustentado su desarrollo. Dentro de estos textos destaca el libro Historia de la Arqueología en Chile (1996), una reedición mejorada de una obra que publicó en 1982 denominada Investigaciones y Teorías en la Arqueología de Chile.