La carrera de Miguel Luis Amunátegui como historiador y literato comenzó temprano, cuando éste y su hermano Gregorio Víctor ganaron su primer certamen en la Universidad de Chile. En 1849 la Facultad de Filosofía y Humanidades propuso como tema de investigación para su concurso, una memoria sobre el período de la reconquista, entre los años 1814 y 1817. Tras estudiar los documentos de la época, los hermanos Amunátegui presentaron un trabajo titulado La reconquista española. Apuntes para la historia de Chile: 1814-1817, adjudicándose el premio el 15 de noviembre de 1850. Como indica Diego Barros Arana, en aquella época existía entre los intelectuales chilenos una discusión acerca del método de investigación histórica más adecuado: algunos, como José Victorino Lastarria, abrazaban el método filosófico, y otros, como Andrés Bello, defendían el método de la historia narrativa. Como buenos discípulos del venezolano, los Amunátegui optaron por la historia narrativa y esta memoria fue una primera y exitosa prueba de ello: "según ellos la historia narrativa tiene el interés del drama, en que conocemos de cerca y en todas sus interioridades a los hombres del pasado, viéndolos moverse y obrar como si vivieran en medio de nosotros. Sólo esta forma literaria puede desempeñar cumplidamente el papel justiciero de la historia, premiando las grandes acciones y condenando las malas" (Barros Arana, Diego. Don Miguel Luis Amunátegui: 1828-1888, p. 29).

Aquel certamen fue el primero de muchos otros que ganaron los hermanos Amunátegui. En 1851 volvieron a adjudicarse el premio con su obra Los tres primeros años de la Revolución de Chile. El 11 de diciembre de 1853, siendo ya miembro de la Universidad de Chile, Miguel Luis Amunátegui leyó en la sesión solemne de esta casa de estudios la introducción a una de sus obras más notables: La dictadura de O'Higgins. El libro produjo un enorme impacto y fue tema de discusión obligado, pues a través del relato del gobierno de Bernardo O'Higgins, Amunátegui expuso algunas de sus principales ideas en materia política. Por entonces imperaba en Chile la idea de que el poder ejecutivo debía reunir la mayor suma de facultades posible y la Constitución de 1833 era un reflejo de ese pensamiento. Esta obra estaba destinada a demostrar con un ejemplo memorable de nuestra historia, los funestos resultados a los que podría conducir la concentración del poder en una sola persona y el peligro de los gobiernos personales y despóticos.

Otra de sus obras destacadas fue la memoria histórica de 1861 titulada Descubrimiento y conquista de Chile, cuya tesis central plantea que la Conquista fue una hazaña épica y exitosa gracias a que la corona española dejó al libre arbitrio de los conquistadores las acciones y la forma en que se desenvolvió la ocupación del territorio americano. Sin embargo, Miguel Luis Amunátegui creía que justamente aquello que hizo de la Conquista algo grandioso -el impulso y la energía propias de la libre acción de los individuos-, fue el elemento que faltó durante la Colonia, que fue exigua e infértil porque la corona procuró controlar y centralizar las formas de gobierno y organización, suprimiendo el poder y la fuerza de la libertad individual.

Aunque sus diversos cargos públicos le impedían dedicar todo su tiempo a la investigación, en 1870 publicó el primer volumen de Los precursores de la independencia de Chile, cuyos volúmenes segundo y tercero aparecieron en 1871 y 1872 respectivamente. En este trabajo también se dejaron entrever las ideas políticas de su autor, quien se propuso exponer en toda su extensión la vida colonial, para que sirviera de lección y ejemplo a los que quisieran reaccionar en contra de las conquistas de la civilización y de la libertad política, industrial y religiosa.

Por otra parte, destacan sus investigaciones biográficas en torno a personajes de la historia cultural de Chile y Latinoamérica como Camilo Henríquez, Manuel de Salas, Mercedes Marín del Solar -la primera escritora chilena-, Simón Rodríguez y Andrés Bello. Una primera versión de la biografía de Bello apareció en el libro Biografías de americanos, escrito en conjunto con su hermano Gregorio Víctor en 1854. Más tarde, en 1882, Miguel Luis publicaría una versión más extensa y profunda titulada Vida de don Andrés Bello.