Realizó sus primeros estudios musicales con el maestro Bindo Paoli. Ya en sus años de madurez, Carmela Mackenna se trasladó a Alemania, donde mantuvo contacto estrecho con el movimiento expresionista y recibió cierta influencia de Hindemith en su estilo. Se radicó en Berlín desde 1926 por más de diez años, que comprenden la época más activa de su labor como compositora. Con los maestros Konrad Ansorge y Hans Mersmann, perfeccionó sus conocimientos de Piano y Composición, respectivamente.

En 1934 alcanzó la cumbre de su labor creadora con el estreno en Berlín de su Concierto para piano y orquesta, por Armando Moraga, como solista, y la Orquesta de la Radio del Estado en aquella ciudad, dirigida por Heinrich Steiner. En Chile fue presentado en noviembre del mismo año, por Herminia Raccagni y la Orquesta de la Asociación Nacional de Conciertos Sinfónicos, dirigida por Armando Carvajal, y además tuvo presentaciones en Francia y Austria. En 1936 estrenó con considerable éxito su Misa para coro mixto a cappella, la que -interpretada por los Coros de la Catedral de Munich- fue distinguida con uno de los primeros premios en el Concurso Internacional de Música Religiosa celebrado en Frankfurt en octubre de ese año.

Su larga residencia en el extranjero, preferentemente en Alemania y Francia, es el motivo de que su obra sea escasamente conocida en Chile. Trío para cuerdas, por ejemplo, una de sus obras fundamentales, no se interpretó en Chile sino hasta 1944. Su Concierto para piano y orquesta rara vez figura en los conciertos sinfónicos y sus dos Misas, las otras composiciones de particular relieve de las cuales es autora, aún no han sido ejecutadas con el cuidado que merecen.

A la vanguardia de todos los compositores chilenos, fue la primera en utilizar los versos de Pablo Neruda en una obra musical. Su música es, según señalara Vicente Salas Viu, "abstracta, pura, libre de sugerencias literarias y de cortapisas académicas". En el desarrollo de sus obras más considerables, como el Concierto para piano o el Trío para cuerdas, encontramos procedimientos de libre contrapunto que alternan con los pasajes de una densa armonía disonante.