Luego de las revueltas de 1850 contra la candidatura de Manuel Montt, Santiago Arcos tuvo que marcharse de Chile. Condenado al ostracismo, partió hacia Perú primero y luego a la entonces dorada California, a probar suerte como tantos otros. No volvió a Chile sino hasta después de los incidentes del día 20 de abril, cuando liberales y artesanos liderados por Francisco Bilbao se levantaron contra el presidente Manuel Montt en la llamada revolución de 1851. Santiago Arcos pisó suelo chileno en septiembre de 1852 y fue rápidamente encarcelado dada su fama de agitador social. Desde la cárcel, Arcos escribió el texto que es considerado su legado político, la Carta de Santiago Arcos a Francisco Bilbao. Luego se marchó de Chile para no retornar de su exilio definitivo.

El periodo entre 1852 y 1868 lo pasó en Argentina involucrado en nuevas correrías políticas. Apoyó a Domingo Faustino Sarmiento y a Bartolomé Mitre en su lucha contra el General Urquiza luego de la caída de Juan Manuel de Rosas en la batalla de Caseros. En las tierras trasandinas tuvo una vida agitada, se mezcló en las guerras civiles, se dedicó al comercio y realizó expediciones a las zonas pobladas por los indios. En esa época escribió el folleto Cuestión de Indios. La Frontera y los Indios, que revela su posición hostil frente a las poblaciones autóctonas de América, que -según su punto de vista- no formaban parte de su ideal para las repúblicas latinoamericanas.

Su estadía en Argentina no estuvo exenta de tragedia, pues allí murió su mujer y el más pequeño de sus dos hijos en 1859, producto de las epidemias que pululaban en Buenos Aires a causa del constante estado de guerra la ciudad porteña. Quedándole sólo el mayor de sus hijos, Santiago Arcos Ugalde, volvió a París hacia 1864, al enterarse de la muerte de su padre.