Durante el período colonial, la isla de Chiloé fue la región más lejana alcanzada por el avance hispano en Sudamérica y su poblamiento representó la intención de la política colonial de extender su dominio sobre un territorio lo más amplio posible, así como evitar que potencias enemigas establecieran asentamientos al sur de las Indias. El archipiélago fue descubierto en 1553 por la expedición marítima de Francisco de Ulloa y su colonización comenzó en 1567, cuando la hueste de Martín Ruiz de Gamboa penetró en la isla, sometió a la población aborigen y fundó Santiago de Castro, cabecera de la provincia de Nueva Galicia.

La villa era la posición española más remota del reino, sostenía esporádicos contactos con otras ciudades hispanas, contaba con unas pocas decenas de habitantes que vivían cercados entre el borde costero y espesos bosques, y se encontraba rodeada por una numerosa población indígena. Este aislamiento favoreció la configuración de una cultura particular donde los elementos occidentales gravitaron de manera mucho más leve sobre los nativos que en otros lugares de América. Como último confín de la cristiandad, en Castro se establecieron tempranamente misiones franciscanas y jesuitas encargadas de llevar el evangelio a los indígenas de todo el archipiélago, así como de emprender travesías apostólicas hacia recónditos lugares en el extremo austral del continente.

Hacia mediados del siglo XVII, la condición periférica de Castro era un hecho irreversible. A partir de la rebelión mapuche de 1598, que destruyó las fundaciones españolas entre el río Biobío y el seno de Reloncaví, prácticamente desaparecieron las comunicaciones con el resto del mundo colonial y la ciudad quedó a merced de los enemigos de la corona y de la naturaleza. En 1600 y 1643, Castro fue destruida por piratas holandeses, en 1712 sus vecinos acudieron a sofocar una rebelión de los indios huilliches, y en 1737, 1786 y 1787 fue arrasada por incendios, terremotos y marejadas.

Al comenzar la década de 1760, temiendo una invasión británica, las autoridades coloniales tomaron medidas para reforzar las defensas militares de Chiloé. Esto terminó por profundizar la precariedad de Castro, pues la fortaleza defensiva de San Carlos se levantó en el extremo norte de la isla, frente al canal de Chacao y, poco después, cerca de ésta se fundó la ciudad de Ancud, que desplazó a Castro como cabecera administrativa.

El inicio del período republicano parecía no haber mejorado el estado de la ciudad, que en 1834 fue descrita por Charles Darwin como "triste y desierta". Pero tras esta primera mirada se ocultaba una realidad mucho más dinámica: la exportación de madera, la pesca y la producción de papas comenzaba a dinamizar la economía insular y, si el contingente demográfico de la ciudad no aumentaba, era porque sus vecinos, haciendo gala de sus habilidades como navegantes, armadores, pescadores, agricultores y leñadores, se sumaron a todas las empresas de colonización en Chile continental y austral, convirtiendo a Castro en un foco de migraciones.